Mit zunehmendem Alter verlieren Lungenepithelstammzellen ihre Regenerationsfähigkeit – ein Problem, das die Forschungsgruppe um Dr. Maja Funk und Dr. Maria Camila Melo-Narvaez am Institut für Lungengesundheit und Immunität des Helmholtz Zentrum München in den Fokus rückt. Ihre Arbeiten haben gezeigt, dass gealterte alveoläre Typ-2-Stammzellen (AT2) ein reduziertes regeneratives Potential aufweisen, was die Fähigkeit der Lunge zur Regeneration entscheidend beeinträchtigt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Stammzellen im Alter intrinsische Veränderungen durchlaufen, die zur Entwicklung von Krankheiten und zur Ausbreitung pathologischer Zustände beitragen können. Ein bekanntes Beispiel für eine altersbedingte Lungenerkrankung ist COPD, eine chronische Entzündungskrankheit, die zu erheblichen Funktionsstörungen in den Atemwegen und im Alveolarepithel führt, einschließlich des Verlusts von Alveolargewebe (Emphysem) sowie einer Hyperplasie und Dysfunktion des Atemwegsepithels. Dies hebt die wichtige Rolle der gealterten Epithelstammzellen in der Entstehung von COPD hervor.
Aktuelle Daten zeigen, dass gealterte Lungenstammzellensowohl erhöhte Entzündungssignale als auch einen verlangsamten Verlauf des Zellzyklus aufweisen. Dies lässt erste Schlüsse auf die molekularen Mechanismen des Alterungsprozesses zu. Es fehlt allerdings immer nochein tieferes mechanistisches Verständnis dafür, inwieweit der Alterungsprozess die COPD-Anfälligkeit tatsächlich beeinflusst und ob Faktoren von Außen die Genfunktion der Lungenstammzellen verändern. Dr. Maja Funk, Dr. Maria Camila Melo-Narvaez und ihr Team konnten bereits zeigen, dass Darmstammzellen im Laufe des Alterns eben diese epigenetischen Veränderungen an den Abschnitten des Genoms erwerben, die mit entzündungsbedingten Erkrankungen in Verbindung stehen.
In der aktuellen Studie will man nun der Hypothese nachgehen, dass Alveolar- und Atemwegsstammzellen im Laufe ihres Lebens Veränderungen in ihrer epigenetischen Landschaft erfahren, die ihre Anfälligkeit für COPD prägen und diesen Zustand aufrechterhalten. Um diese Frage zu beantworten, werden frisch isolierte Alveolar- und Atemwegsstammzellen von jungen und alten Mäusen sowie deren 3D-Organoidmodelle durch hochdurchsatzfähige transkriptomische und epigenomische Analysen systematisch untersucht und verglichen, um Licht auf die altersbedingte intrinsische epigenetische Neuprogrammierung und die damit verbundenen Veränderungen zu werfen.
In einem zweiten Schritt werden diese Profile mit Funktionstests auf der Grundlage der Exposition gegenüber Zigarettenrauchextrakt und Entzündungsaktivatoren integriert, um altersspezifische Reaktionen auf COPD-bedingte Schädigungen zu bewerten. Als Proof of Concept werden Medikamente verwendet, die auf epigenetische Modifikatoren abzielen (sogenannte Epi-Medikamente), um zu beurteilen, ob man die altersbedingte Anfälligkeit für Schädigungen umkehren kann.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dieses Projekt unser Verständnis der Rolle altersbedingter epigenetischer Veränderungen in Lungenepithelstammzellen, ihrer Auswirkungen auf die COPD-Anfälligkeit und letztendlich der Frage verbessern wird, ob Epi-Medikamente genutzt werden können, um Stammzellen epigenetisch in einen weniger anfälligen Zustand umzuprogrammieren, was die Entwicklung einer sekundären Präventionstherapie für COPD entscheidend erleichtern würde.