Grundlagenforschung: Neuer Ansatz bei Lungenfibrose?

Forschende konnten im Rahmen einer Studie, die in der Zeitschrift `Cell Death and Differentiation` veröffentlicht wurde, erstmals zeigen, dass spezielle Immunzellen (Makrophargen) im Zusammenspiel mit einem Signalstoff, der die Apoptose (programmierter Zelltod) hemmt, bei Entstehung einer Lungenfibrose maßgeblich beteiligt sind. In einem zweiten Schritt ist es dem Team - im Tiermodell - gelungen, den fibrotischen Umbau von Lungengewebe rückgängig zu machen, und das mit einem bereits zugelassenen Wirkstoff.

Nach aktuellem Stand der Forschung wusste man bereits, dass es einen Zusammenhang gibt zwischen dem Forstschreiten einer Lungenfibrose und einer Apoptose-Resistenz von Lungenmakrophargen, auch Riesenfresszellen genannt, gibt. Makrophargen zerstören Krankheitserreger wie Viren und Bakterien und sind an der Apoptose beteiligt. Die Apoptose ist der programmierte Zelltod einer Zelle. Darunter kann man sich das Zerfallen und das Auflösen der Zelle vorstellen. Dieser Vorgang läuft immer gewollt und kontrolliert ab. Zellen, die dem Körper gefährlich sein könnten, werden erkannt, aussortiert und bewahren ihn so vor Schäden. Der genaue Entstehungsmechanismus hinter dieser Resistenz gegen den programmierten Zelltod war lange nicht bekannt.

Um nun diese Zusammenhänge verstehen zu können, isolierten die Forschenden mit Hilfe von Lungenspülungen Makrophagen von gesunden und an idiopathischer Lungenfibrose (IPF) erkrankten Menschen. Sie entdeckten dabei ein Protein (Bcl-2), dass die Markophagen von IPF-Patienten  vermehrt aufwiesen. Auch in einem Tiermodell für IPF waren die Bcl-2-Level in Lungenmakrophagen erhöht. Bcl-2 spielt bei der Regulierung der Apoptose eine Rolle: Ist es in großen Mengen vorhanden, kann dies den programmierten Zelltod hemmen. Im Mausmodell schalteten die Forschenden das Bcl-2-Protein aus. Die Forschenden beobachteten, dass, wurde das Protein nicht mehr produziert, die Mäuse auch vor der Enttsehung einer Fibrose geschützt waren.

Der genutzte Wirkstoff ABT-199 ist ein sogenannter Bcl-2-Hemmer, die Aktivität von Bcl-2 wird also unterdrückt. Für die Behandlung der chronisch lymphatischen Leukämie ist der Wirkstoff bereits zugelassen. Wurden die Tiere mit Lungenfibrose mit ABT-199 behandelt, konnte dies die typischen fibrotischen Umbauprozesse in der Lunge rückgängig machen.

Die Signalwege rund um Bcl-2 und die Apoptoseresistenz der Makrophagen könnte ein neuer Forschungsansatz für die Suche nach neuen Therapieoptionen bei Lungenfibrose sein. Wann und ob aus diesem Ansatz jedoch wirklich Medikamente für die Lungenfibrose-Behandlung hervorgehen, ist zum jetzigen Zeitpunkt allerdings noch nicht absehbar.

Quellen:

  • Gu, L. et al.: Targeting Cpt1a-Bcl-2 interaction modulates apoptosis resistance and fibrotic remodeling. In: Cell Death and Differentiation, 20. August 2021
  • University of Alabama at Birmingham: Reversal of lung fibrosis in mouse model suggests a novel therapeutic target for pulmonary fibrosis. Meldung vom 23. August 2021